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Rapports scientifiques volume 13, Numéro d'article : 8972 (2023) Citer cet article

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Les modifications post-traductionnelles (PTM) telles que l'acétylation, la désubiquitination et la phosphorylation des protéines jouent un rôle important dans divers types de progression du cancer. La protéinase 5 spécifique à l'ubiquitine (USP5), un membre unique des enzymes de désubiquitination (DUB) qui reconnaît spécifiquement la polyubiquitine non ancrée, pourrait réguler la stabilité de nombreuses protéines associées à la tumorigenèse pour influencer l'initiation et la progression du cancer. Cependant, la signification biologique diversifiée de l'USP5 dans le pan-cancer n'a pas été étudiée de manière systématique et exhaustive. Ici, nous avons exploré le rôle de l'USP5 dans le pan-cancer à l'aide de la base de données The Cancer Genome Atlas (TCGA) et Genotype-Tissue Expression (GTEx), et nous avons également acquis et analysé des données via divers logiciels et plates-formes Web telles que R, GEPIA2.0 , HPA, TISIDB, cBioPortal, UALCAN, TIMER 2.0, CancerSEA et BioGRID. L'expression de l'USP5 était élevée dans la plupart des cancers et différait significativement dans différents sous-types moléculaires et immunitaires de cancers. De plus, l'USP5 avait une certaine valeur diagnostique dans plusieurs cancers, et une expression élevée de l'USP5 prédisait généralement un mauvais pronostic pour les patients cancéreux. Nous avons également constaté que le type d'altérations génétiques le plus fréquent de l'USP5 était la mutation et que le niveau de méthylation de l'ADN de l'USP5 diminuait dans divers cancers. De plus, l'expression de l'USP5 était corrélée aux fibroblastes associés au cancer (CAF), aux cellules endothéliales (CE) et aux marqueurs génétiques des immunomodulateurs dans les cancers. De plus, le résultat du séquençage d'une seule cellule a montré que l'USP5 pouvait réguler plusieurs comportements biologiques tumoraux tels que l'apoptose, les dommages à l'ADN et les métastases. L'analyse d'enrichissement génique a indiqué que le "spliceosome" et "l'épissage de l'ARN" pourraient être le mécanisme critique de l'implication de l'USP5 dans le cancer. Dans l'ensemble, notre étude élucide l'importance biologique de l'USP5 dans le diagnostic, le pronostic et l'immunité dans le pan-cancer humain.

Le cancer est l'une des principales causes de décès chez l'homme, avec des impacts négatifs importants sur la santé sociale et l'économie partout dans le monde1,2. Bien que le développement de la chirurgie, de la chimioradiothérapie, de la thérapie ciblée et de l'immunothérapie ait amélioré l'effet thérapeutique sur le cancer, le pronostic et le taux de survie des patients atteints de cancer restent encore médiocres pour de nombreuses raisons, notamment la résistance aux médicaments et les effets secondaires3. Par conséquent, l'identification de nouveaux biomarqueurs pancancer et de cibles thérapeutiques pour le cancer est essentielle pour améliorer la santé humaine 4.

La désubiquitination est une modification post-traductionnelle (PTM) courante des protéines, qui est impliquée dans la régulation de diverses fonctions physiologiques et processus pathologiques, tels que la transduction du signal et la progression du cancer5,6. La protéinase 5 spécifique à l'ubiquitine (USP5), découverte et purifiée par Wilkinson et al., également connue sous le nom d'ubiquitine isopeptidase T (ISOT), appartient à la famille des protéases spécifiques à l'ubiquitine (USP), la plus grande famille d'enzymes de désubiquitination (DUB) 7. USP5 est situé près du gène CD4 sur le chromosome humain 12p13 et code cinq domaines distincts d'une taille de 93,3-kDa8. Il est unique en ce qu'il peut spécifiquement identifier et éliminer l'ubiquitine de l'extrémité proximale des chaînes de polyubiquitine non ancrées9. Et de nombreuses recherches prouvent que l'USP5 régule diverses activités cellulaires, notamment la réparation des cassures double brin de l'ADN10, les réponses inflammatoires11 et les réponses au stress12.

Quant au rôle de l'USP5 dans le cancer, il a récemment attiré l'attention de nombreux chercheurs. Le lien fonctionnel entre l'expression aberrante de l'USP5 et le développement de divers cancers tels que le cancer du sein13, le cancer du poumon14,15, le cancer colorectal16 et le carcinome hépatocellulaire17 a été établi par de nombreuses études. Pendant ce temps, il a été démontré que l'USP5 est étroitement corrélé à certaines molécules et voies clés régulant le cancer, ce qui indique la valeur potentielle de l'USP5 en tant que nouvelle cible de traitement du cancer18. Cependant, le rôle détaillé de l'USP5 dans le pan-cancer reste insaisissable jusqu'à présent.

De nos jours, le développement rapide des bases de données biologiques rend les analyses bioinformatiques beaucoup plus fiables et représentatives avec une grande taille d'échantillon et des algorithmes avancés. Dans cette étude, nous avons exploré les profils d'expression USP5, la valeur diagnostique, la valeur pronostique, l'altération génétique, le niveau de méthylation des protéines, l'infiltration immunitaire, les états fonctionnels et l'enrichissement fonctionnel dans le pan-cancer en utilisant plusieurs méthodes bioinformatiques. Et cette analyse approfondie a révélé la valeur certaine de l'USP5 dans le diagnostic et le pronostic de divers cancers, le rôle potentiel de l'USP5 dans certains cancers inexplorés, les mécanismes moléculaires sous-jacents de l'USP5 dans la pathogenèse des cancers humains et les implications de l'USP5 dans la lutte antitumorale. réponse immunitaire.

Human Protein Atlas (HPA) a été utilisé pour obtenir les niveaux d'expression de l'ARNm et des protéines USP5 dans les organes/tissus humains. Les données d'ARNm USP5 sur 33 types de cancer et les échantillons de paracancer et normaux correspondants ont été obtenues à partir des bases de données The Cancer Genome Atlas (TCGA) et Genotype-Tissue Expression (GTEx). Le logiciel R (v 3.6.3) a été utilisé pour effectuer une analyse statistique et le package "ggplot2" (v3.3.3) a été utilisé pour la visualisation. Le test de somme des rangs de Wilcoxon a été utilisé pour détecter la différence entre les groupes, et p < 0,05 a été considéré comme statistiquement significatif. Expression Profiling Interactive Analysis 2 (GEPIA2.0) a été utilisé pour analyser la corrélation entre l'expression de l'USP5 et le stade pathologique des patients dans tous les cancers TCGA. Le HPA a ensuite été utilisé pour évaluer les différences d'expression de l'USP5 au niveau des protéines.

La base de données TISIDB (http://cis.hku.hk/TISIDB/) composée de nombreux types de données pour évaluer l'interaction entre le cancer et le système immunitaire a été utilisée pour analyser la relation entre l'expression de l'USP5 et les sous-types moléculaires ou immunitaires dans le pan-cancer.

La courbe de caractéristique de fonctionnement du récepteur (ROC) a été utilisée pour estimer la valeur diagnostique de l'USP5 dans le pan-cancer, en utilisant les données de l'expression de l'ARNm de l'USP5 dans le cancer et les tissus normaux dans le TCGA et le GTEx. Le package "pROC" (v1.17.0.1) a été utilisé pour calculer les courbes ROC, et le package "ggplot2" (v3.3.3) a été utilisé pour le tracé. Plus l'aire sous la courbe (AUC) est proche de 1, meilleure est la précision du diagnostic. AUC en 0,5–0,7 signifie une faible précision, AUC en 0,7–0,9 signifie une bonne précision et AUC en 0,9–1 signifie une grande précision.

Des tracés de Kaplan-Meier conduits par le package "survie" (v3.2-10) ont été utilisés pour explorer la relation entre l'expression de l'USP5 et le pronostic [survie globale (OS), survie spécifique à la maladie (DSS) et intervalle sans progression (PFI )] des cancers. Le package "survminer" (v0.4.9) a été utilisé pour la visualisation. Et le tracé en forêt a été réalisé pour résumer et présenter les résultats de la régression univariée de Cox.

Le cBioPortal (https://www.cbioportal.org/) a été recherché pour les alternances génétiques de l'USP5 dans les études TCGA PanCancer Atlas. Les altérations génétiques et les informations sur les sites de mutation ont été explorées avec les modules "Oncoprint", "Cancer Type Summary" et "Mutations". Et l'effet des altérations génétiques de l'USP5 sur le pronostic clinique, y compris la survie sans progression (PFS), le DSS, la survie sans maladie (DFS) et la SG, pour tous les types de cancer TCGA a été analysé dans le module "Comparaison". Le niveau de méthylation de l'USP5 dans les cancers et les tissus normaux correspondants a été étudié dans la base de données UALCAN (http://ualcan.path.uab.edu/analysis.html).

Divers algorithmes, tels que EPIC, MCPCOUNTER, QUANTISEQ, TIDE, TIMER et XCELL ont été appliqués pour analyser la relation entre l'expression de l'USP5 et les niveaux d'infiltration immunitaire dans tous les cancers TCGA, à l'aide de l'outil TIMER2.0. Et nous avons également étudié les corrélations entre l'expression de l'USP5 et les immunomodulateurs, les molécules du CMH, les chimiokines et les récepteurs de chimiokines dans le pan-cancer à partir de la base de données TISIDB.

À l'aide de CancerSEA, nous avons exploré la corrélation entre l'expression de l'USP5 et les différents statuts fonctionnels des cellules cancéreuses au niveau des cellules individuelles. Le seuil de corrélation entre l'USP5 et l'état fonctionnel du cancer a été fixé à une corrélation ≥ 0,3 et une valeur p < 0,05. Les profils d'expression de l'USP5 dans des cellules individuelles ont été montrés par les diagrammes T-SNE.

BioGRID a été utilisé pour explorer les interactions potentielles des protéines avec l'USP5. GEPIA2.0 a été appliqué pour collecter les 100 principaux gènes corrélés à l'USP5 de tous les tissus cancéreux et normaux du TCGA. Ensuite, une analyse de corrélation gène-gène de Pearson par paires a été effectuée entre USP5 et les gènes sélectionnés. La carte thermique a été utilisée pour représenter l'état d'expression des gènes sélectionnés contenant la corrélation partielle (cor) et la valeur p. Les analyses d'enrichissement de l'ontologie génétique (GO) et de l'encyclopédie des gènes et du génome de Kyoto (KEGG) pour les gènes corrélés à l'USP5 ont été menées via les packages "clusterProfiler" (v3.14.3) et "org.Hs.eg.db" (v3.10.0)19 . "ggplot2" (3.3.3) a été utilisé pour présenter les résultats. une valeur de p < 0,05 était considérée comme statistiquement significative.

L'organigramme de notre étude a été présenté à la Fig. 1. Initialement, nous avons examiné les niveaux d'expression de l'ARNm et des protéines de l'USP5 dans divers organes ou tissus. Les résultats obtenus à partir de l'ensemble de données consensus créé en combinant les ensembles de données transcriptomiques HPA et GTEx ont montré que l'ARNm de l'USP5 était principalement exprimé dans le muscle squelettique, la peau, la langue, la glande parathyroïde, les testicules, le pont, l'œsophage, le cortex cérébral, la glande surrénale et le thymus (Fig. 1A, B). De plus, l'USP5 est principalement exprimé dans le cervelet, les testicules, le cortex cérébral, l'hippocampe, le caudé, la glande thyroïde, la glande parathyroïde, la glande surrénale, les bronches et les poumons démontrés par l'ensemble de données HPA (Fig. 1A, C supplémentaires).

Le flux de travail de cette étude.

Ensuite, nous avons analysé le niveau d'expression de l'ARNm de l'USP5 dans le pan-cancer, et la liste des abréviations pour tous les cancers analysés a été incluse dans le tableau supplémentaire 1. L'analyse non appariée de l'expression de l'ARNm de l'USP5 entre les tissus paracancéreux et les cancers a révélé que l'USP5 était significativement plus élevée en BRCA. (carcinome invasif du sein), CHOL (cholangiocarcinome), COAD (adénocarcinome du côlon), ESCA (carcinome de l'œsophage), HNSC (carcinome épidermoïde de la tête et du cou), KIRP (carcinome rénal à cellules papillaires), LIHC (carcinome hépatocellulaire du foie), LUAD (adénocarcinome du poumon), LUSC (carcinome épidermoïde du poumon), PCPG (phéochromocytome et paragangliome), STAD (adénocarcinome de l'estomac) et UCEC (carcinome de l'endomètre du corps utérin), et significativement plus faible en GBM (glioblastome multiforme), KICH (chromophobe du rein) et PRAD (adénocarcinome de la prostate). Il n'y avait pas de différence évidente montrée dans BLCA (carcinome urothélial de la vessie), CESC (carcinome épidermoïde du col de l'utérus et adénocarcinome endocervical), KIRC (carcinome rénal à cellules claires), PAAD (adénocarcinome pancréatique), READ (adénocarcinome du rectum) et THCA (carcinome thyroïdien). ). ACC (carcinome corticosurrénalien), DLBC (lymphome lymphoïde diffus à grandes cellules B), LAML (leucémie myéloïde aiguë), LGG (gliome cérébral de bas grade), MESO (mésothéliome), OV (cystadénocarcinome séreux ovarien), SARC (sarcome), SKCM (Skin Cutaneous Melanoma), THYM (Thymoma), TGCT (Testicular Germ Cell Tumours), UCS (Uterine Carcinosarcoma) et UVM (Uveal Melanoma) n'ont pas pu être analysés en raison du manque d'échantillons paracancéreux suffisants (Fig. 2A). De plus, l'analyse d'échantillons appariés a montré que par rapport aux tissus paracancéreux, USP5 était surexprimé dans BLCA, BRCA, CHOL, ESCA, HNSC, KIRC, KIRP, LIHC, LUAD, LUSC et STAD. Au contraire, USP5 a été diminué dans KICH et PRAD. Et aucune expression significativement différentielle d'USP5 observée dans COAD, PAAD, READ, THCA et UCEC (Fig. 2B). Compte tenu du manque de tissus paracancéreux dans certaines analyses, nous avons en outre détecté les différences d'expression de l'USP5 en utilisant la combinaison de TCGA et de GTEx. Et les résultats ont montré qu'une faible expression d'USP5 n'a été observée que dans LAML, et une expression élevée d'USP5 a été observée dans ACC, BRCA, CESC, CHOL, COAD, DLBC, ESCA, GBM, HNSC, KIRP, LGG, LIHC, LUAD, LUSC , OV, PAAD, PCPG, PRAD, LU, SKCM, STAD, TGCT, THCA, THYM, UCEC et UCS. Aucune différence n'a été observée dans BLCA, KICH et KIRC. L'analyse de MESO, SARC et UVM n'a pas été possible en raison du manque d'échantillons normaux suffisants (Fig. 2C). De plus, nous avons utilisé GEPIA2.0 pour explorer l'effet de l'expression de l'ARNm USP5 sur les stades pathologiques du patient. Et nous avons constaté que l'expression de l'USP5 était significativement corrélée aux stades pathologiques de CESC, KIRC, LIHC, LUAD, OV et PAAD (Fig. 2D).

Le niveau d'expression de l'ARNm de l'USP5 dans le pan-cancer. (A) Analyse non appariée de l'expression de l'ARNm USP5 dans les tissus paracancéreux et les cancers de la base de données TCGA. (B) Analyse appariée de l'expression de l'ARNm USP5 dans les tissus paracancéreux et les cancers de la base de données TCGA. (C) Niveau d'expression de l'ARNm USP5 dans les tissus normaux et les cancers des bases de données TCGA et GTEx. (D) Analyse du niveau d'expression de l'ARNm USP5 par les principales étapes pathologiques à l'aide de GEPIA2.0. *p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001. ns non significatif.

Enfin, nous avons exploré plus avant le niveau d'expression de la protéine USP5 dans le pan-cancer à l'aide de l'ensemble de données CPTAC du National Cancer Institute et des résultats IHC fournis par l'ensemble de données HPA. Le résultat de l'analyse CPTAC a indiqué que l'expression de la protéine USP5 était régulée à la hausse et corrélée aux stades pathologiques du RCC à cellules claires (carcinome à cellules rénales) et de l'OV (Fig. 2A, B supplémentaires). Et les résultats d'immunochimie de l'atlas des protéines humaines ont montré que l'intensité de la coloration de l'USP5 était plus élevée dans de nombreux cancers, notamment BRCA, LIHC, OV, PRAD, READ et UCEC, ce qui était cohérent avec le résultat de l'analyse du niveau d'expression de l'ARNm de l'USP5 de TCGA + GTEx (Fig. 3A–F). Dans l'ensemble, l'USP5 était surexprimée dans la plupart des cancers.

L'expression différente de l'USP5 entre les tissus normaux et les tissus tumoraux. (A) Poitrine. (B) Foie. (C) Ovaire. (D) Prostate. (E) rectum. (F) Endomètre. **p < 0,01, ***p < 0,001. Le niveau d'expression de l'ARNm de l'USP5 obtenu à partir des résultats TCGA + GTEx et IHC fournis par l'ensemble de données HPA.

Nous avons analysé la corrélation entre l'expression de l'USP5 et les sous-types moléculaires ou immunitaires dans le pan-cancer à partir de la base de données TISIDB. Les résultats ont indiqué que l'USP5 était exprimée différemment dans 10 des 17 cancers pour les sous-types moléculaires, qui présentaient le niveau le plus élevé dans le sous-type LumB de BRCA (5 sous-types), le sous-type HN-SNV de COAD (4 sous-types), le sous-type ESCC d'ESCA ( 5 sous-types), sous-type classique de HNSC (4 sous-types), sous-type C2b de KIRP (4 sous-types), sous-type G-CIMP-bas de LGG (6 sous-types), sous-type primitif de LUSC (4 sous-types), sous-type prolifératif de OV (4 sous-types), sous-type Kinasesignaling de PCPG (4 sous-types) et sous-type CN_HIGH de UCEC (4 sous-types) (Fig. 4A – J). Pendant ce temps, pour les sous-types immunitaires (C1 : cicatrisation, C2 : IFN-gamma dominant, C3 : inflammatoire, C4 : appauvri en lymphocytes, C5 : immunologiquement silencieux, C6 : TGF-b dominant), nous avons constaté que l'expression de l'USP5 était significativement différente chez 14 de 30 cancers, dont BLCA, BRCA, HNSC, KICH, KIRC, KIRP, LIHC, LUAD, LUSC, MESO, OV, PCPG, SKCM et STAD (Fig. 5A–N).

Corrélations entre l'expression de l'USP5 et les sous-types moléculaires dans le pan-cancer. (A) BRCA. (B) COAD. (C) ESCA. (D) HNSC. (E) KIRP. (F) LGG. (G) LUSC. (H) VO. (I) PCPG. (J) UCEC. Analyse de corrélation entre l'expression de l'USP5 et les sous-types moléculaires réalisée via la base de données TISIDB.

Corrélations entre l'expression de l'USP5 et les sous-types immunitaires dans le pan-cancer. (A) BLCA. (B) BRCA. (C) HNSC. (D) KICH. (E) KIRC. (F) KIRP. (G) LIHC. (H) LUAD. (I) LUSC. (J) MÉSO. (K) VO. (L) PCPG. (M) SKCM. (N) STAD. Analyse de corrélation entre l'expression de l'USP5 et les sous-types immunitaires réalisée via la base de données TISIDB.

Nous avons tracé la courbe de fonctionnement du récepteur (ROC) pour étudier la valeur diagnostique de l'USP5 dans le pan-cancer. Et l'analyse de la courbe de fonctionnement du récepteur a démontré que l'USP5 avait une certaine précision diagnostique (l'aire sous la courbe > 0,7) dans 20 types de cancer, y compris ACC, BRCA, CESC, CHOL, COAD, DLBC, GBM, HNSC, KIRP, LGG, LIHC, LUAD, LUSC, OV, PAAD, READ, STAD, TGCT, THYM et UCS (Fig. 6A–T). Parmi eux, USP5 avait de grandes performances diagnostiques (aire sous la courbe > 0,9) dans BRCA, CHOL, DLBC, LGG, LUSC, PAAD et THYM.

Analyse des caractéristiques de l'opérateur du récepteur (ROC) de l'USP5 dans le pan-cancer. (A) ACC. (B) BRCA. (C) CESC. (D) CHOL. (E) COAD. (F) DLBC. (G)GBM. (H) HNSC. (I) KIRP. (J) LGG. (K) LIHC. (L) LUMIÈRE. (M) LUSC. (NOV. (O) PAAD. (P) LIRE. (Q) STAD. (R) TGCT. (S) THYM. (T) SCU.

Pour évaluer la valeur d'évaluation pronostique de l'USP5 dans le pan-cancer, nous avons effectué le modèle à risques proportionnels de Cox et l'analyse de Kaplan-Meier. Et le résultat a montré que le niveau élevé d'USP5 prédisait une faible survie globale de LAML, LIHC, LUAD, MESO, SKCM et UVM (Fig. 7A, B). Pour la survie spécifique à la maladie, l'USP5 a joué un rôle de risque pour BLCA, COAD, LUAD, MESO, SKCM et UVM (Fig. 7A, C). De plus, les patients présentant une expression élevée d'USP5 avaient un intervalle sans progression raccourci dans ACC, COAD, MESO et UVM (Fig. 7A, D).

Corrélation entre l'expression de l'USP5 et le pronostic du patient dans le pan-cancer. (A) Les parcelles forestières ont montré la corrélation entre l'expression de l'USP5 et l'OS, le DSS ou le PFI dans différents cancers. (B) Courbes de Kaplan-Meier pour la survie globale du patient classées par différents niveaux d'expression de l'USP5 dans LAML, LIHC, LUAD, MESO, SKCM et UVM. ( C ) Courbes de Kaplan – Meier pour la survie spécifique à la maladie du patient classées par différents niveaux d'expression de l'USP5 dans BLCA, COAD, LUAD, MESO, SKCM et UVM. (D) Courbes de Kaplan-Meier pour l'intervalle sans progression du patient classé par différents niveaux d'expression de l'USP5 dans ACC, COAD, MESO et UVM.

Pour étudier les mutations génétiques de l'USP5 dans le pan-cancer, nous avons utilisé la plateforme en ligne cBioPortal basée sur les données TCGA. La fréquence la plus élevée d'altération USP5 est apparue dans UCEC, UCS, OV, SKCM, TGCT et LGG. Et la mutation, l'amplification et la délétion profonde étaient les types d'altérations génétiques les plus courants de l'USP5 (Fig. 8A). De plus, nous avons trouvé 149 sites de mutation avec une mutation faux-sens comme principal type d'altération dans l'USP5. Par exemple, une mutation faux-sens dans le domaine de l'ubiquitine carboxyl-terminal hydrolase (UCH), une altération P650L / S a été détectée dans un cas d'UCEC et deux cas de SKCM (Fig. 8B). Ensuite, la corrélation entre le CNA putatif de l'USP5 et son expression génique dans le pan-cancer a été montrée dans les Fig. 8C,D. De plus, par rapport au groupe non modifié, l'altération des gènes AGAP10P, CHD4, VWF, NCAPD2, GPR162, LRRC23, PTPN6, ATN1, LAG3 et CD4 était plus prédominante dans le groupe avec altération USP5 (Fig. 8E). Enfin, nous avons étudié l'effet de l'altération génétique USP5 sur le pronostic des patients atteints de pan-cancer, et le résultat a indiqué que les patients atteints d'altération USP5 avaient une faible survie sans progression dans le pan-cancer (Fig. 8F), mais pas de survie globale, survie sans maladie et survie spécifique à la maladie (Fig. 3A – C supplémentaires).

Les altérations génétiques de l'USP5 dans le pan-cancer. (A) Résumé de l'altération génétique USP5 dans les études TCGA PanCancer Atlas. (B) Types de mutation, nombre et sites d'USP5 dans les domaines protéiques. (C,D) Corrélation entre le CNA putatif de l'USP5 et son expression dans les cancers. (E) La fréquence d'altération des gènes apparentés dans les groupes avec ou sans altération USP5. (F) Corrélation entre le statut de mutation USP5 et la SSP des patients cancéreux. L'analyse des mutations génétiques de l'USP5 dans le pan-cancer a été réalisée par la plateforme en ligne cBioPortal sur la base des données TCGA.

Il a été prouvé que la méthylation de l'ADN joue un rôle essentiel dans l'apparition et la progression des cancers. À l'aide de la base de données UALCAN, nous avons comparé le niveau de méthylation de l'USP5 entre les tissus normaux et cancéreux. Nous avons constaté que le niveau de méthylation du promoteur de l'USP5 diminuait dans la plupart des cancers, notamment BLCA, BRCA, CHOL, COAD, ESCA, HNSC, LIHC, LUAD, LUSC, PAAD, PRAD, READ et UCEC (Fig. 9A – M). Une augmentation évidente du niveau de méthylation de l'USP5 a été montrée dans KIRP, KIRC, TGCT et THCA (Fig. 4A supplémentaire). Et la différence de niveau de méthylation USP5 n'était pas significative dans CESC, GBM, PCPG, SARC, STAD et THYM (Fig. 4B supplémentaire).

Caractéristiques de méthylation de l'ADN de l'USP5 dans le pan-cancer. (A) BLCA. (B) BRCA. (C) CHOL. (D) COAD. (E) ESCA. (F) HNSC. (G) LIHC. (H) LUAD. (I) LUSC. (J) PAAD. (K) PRAD. (L) LIRE. (M) UCEC. Le niveau de méthylation de l'USP5 obtenu à l'aide de la base de données UALCAN.

Compte tenu du rôle critique de l'infiltration immunitaire et de la régulation immunitaire dans les progrès de l'oncologie, nous avons d'abord appliqué les algorithmes CIBERSORT, CIBERSORT-ABS, EPIC, MCPCOUNTER, QUANTISEQ, TIDE, TIMER et XCELL pour explorer la corrélation entre l'expression de l'USP5 et le niveau d'infiltration de différents systèmes immunitaires. et les cellules endothéliales dans le pan-cancer du TCGA. Le résultat a montré que l'expression de l'USP5 était positivement corrélée à l'infiltration de fibroblastes associés au cancer dans les CESC, HNSC et HNSC-HPV (Fig. 10A). De plus, nous avons découvert une corrélation positive entre l'expression de l'USP5 et l'infiltration des cellules endothéliales dans COAD, HNSC-HPV +, SKCM-Mestastasis et THCA, tout en étant corrélée négativement avec l'infiltration des cellules endothéliales dans BRCA, BrCA-basal et THYM (Fig. 10B).

Corrélation entre l'expression de l'USP5 et les infiltrats immunitaires dans le pan-cancer. (A, B) La relation entre le niveau d'expression de l'USP5 et l'infiltration de fibroblastes associés au cancer (A) et de cellules endothéliales (B) dans toutes les tumeurs TCGA. Le carré rouge représentait une corrélation positive (0–1), tandis que le carré bleu indiquait une corrélation négative (− 1 –0). une valeur p < 0,05 a été considérée comme statistiquement significative. Un croisement signifie des corrélations non significatives. La relation entre l'expression de l'USP5 et les niveaux d'infiltration immunitaire dans tous les cancers TCGA analysés via l'outil TIMER2.0.

De plus, nous avons observé que l'USP5 était corrélée à la plupart des inhibiteurs immunitaires et des stimulateurs immunitaires, à l'exception de KIR2DL1, KIR2DL3 et TNFSF18 dans le pan-cancer (Fig. 5A, B supplémentaires). En termes de complexes majeurs d'histocompatibilité (CMH), l'USP5 était positivement associée à la plupart des complexes majeurs d'histocompatibilité dans KIRC, KIRP et UVM, et négativement associée à la plupart des complexes majeurs d'histocompatibilité dans ESCA, KICH, LUSC et TGCT (Fig. 5C supplémentaire). De plus, nous avons constaté que l'USP5 présentait une certaine corrélation avec la majorité des chimiokines à l'exception de CCL1, CCL16, CCL27, CCL24 et CCL25 dans le pan-cancer (Fig. 5D supplémentaire). Pendant ce temps, une corrélation négative entre USP5 et la plupart des récepteurs de chimiokines pourrait être trouvée dans la majorité des tumeurs malignes, en particulier dans ESCA, KICH, LUSC et TGCT (Fig. 5E supplémentaire).

À l'aide de CancerSEA, nous avons étudié les états fonctionnels de l'USP5 au niveau des cellules individuelles dans divers cancers. Les résultats ont indiqué que l'USP5 était positivement corrélé à l'angiogenèse, à la différenciation, à l'hypoxie, à l'inflammation et aux métastases, et négativement corrélé à l'apoptose, au cycle cellulaire, aux dommages à l'ADN, à la réparation de l'ADN, à l'invasion, aux métastases, à la quiescence et à la souche (Fig. 11A). Ensuite, l'association entre l'USP5 et des types de cancer spécifiques a été examinée plus en détail. Et nous avons observé que l'USP5 montrait une corrélation positive avec l'hypoxie dans le LUAD ; avec métastases dans RCC ; avec différenciation, angiogenèse et inflammation dans le RB (Retinoblestoma). En revanche, USP5 négatif était corrélé à la réparation de l'ADN dans la LAL (leucémie aiguë lymphoblastique) ; avec souche dans le PC (cancer de la prostate); avec cycle cellulaire dans le CCR (cancer colorectal); avec réparation de l'ADN, cycle cellulaire et dommages à l'ADN dans RB ; avec réparation de l'ADN, dommages à l'ADN, apoptose, invasion, métastase et quiescence dans l'UM (mélanome uvéal) (Fig. 11B–H). De plus, des diagrammes T-SNE ont été utilisés pour afficher les profils d'expression USP5 au niveau des cellules individuelles de ALL, LUAD, RCC, PC, CRC, RB et UM (Fig. 11I – O).

Corrélation entre l'expression de l'USP5 et différents états fonctionnels dans le pan-cancer. (A – H) La relation entre l'expression de l'USP5 et les états fonctionnels dans les cancers a été explorée via le site Web CancerSEA. (I – O) Le diagramme T-SNE a montré les profils d'expression USP5 dans ALL (I), LUAD (J), RCC (K), PC (L), CRC (M), RB (N) et UM (O) à un seul niveaux cellulaires. *p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001.

Enfin, nous avons criblé les gènes co-exprimés USP5 pour une série d'analyses d'enrichissement des voies afin de comprendre le mécanisme moléculaire du gène USP5 dans la carcinogenèse et le développement. Nous avons d'abord collecté 179 molécules qui interagissaient avec USP5 via le service Web BioGRID (Fig. 12A). Ensuite, nous avons utilisé GEPIA pour acquérir les 100 meilleurs gènes co-exprimés USP5 dans le pan-cancer. Parmi ceux-ci, MLF2, COPS7A, PEX5, DDX47, STRAP et MRPL51 ont affiché de fortes corrélations avec USP5 dans la plupart des types de cancer (Fig. 12B, C). De plus, des analyses d'enrichissement GO et KEGG ont été utilisées pour révéler que les gènes co-exprimés par USP5 jouent un rôle essentiel dans la régulation du spliceosome, l'épissage de l'ARN, l'activité catalytique agissant sur l'ARN et la liaison des histones dans la pathogenèse tumorale (Fig. 12D).

Analyse de l'enrichissement fonctionnel des gènes liés à l'USP5. (A) La plate-forme Web BioGRID a été utilisée pour obtenir des molécules interagissant avec USP5. (B) GEPIA2.0 a montré la corrélation entre USP5 et six gènes représentatifs (MLF2, COPS7A, PEX5, DDX47, STRAP et MRPL51) des gènes liés à USP5. valeur p < 0,001. (C) La carte thermique a confirmé la corrélation positive entre USP5 et MLF2, COPS7A, PEX5, DDX47, STRAP et MRPL51 dans le pan-cancer. (D) Analyses d'enrichissement GO et KEGG des gènes liés à USP5.

De nouvelles études ont indiqué que l'USP5, un membre unique des DUB qui peut reconnaître spécifiquement la polyubiquitine non ancrée, joue un rôle essentiel dans la régulation de la réparation des cassures double brin de l'ADN10, des réponses inflammatoires11 et des réponses au stress12. Pendant ce temps, l'USP5 pourrait réguler la stabilité de nombreuses protéines associées à la tumorigenèse pour influencer la progression de divers cancers tels que le carcinome hépatocellulaire17, l'adénocarcinome canalaire pancréatique20,21 et le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC)14,15. Cependant, l'importance de l'USP5 dans le pan-cancer n'a pas été explorée jusqu'à présent. Dans la présente étude, en utilisant une approche bioinformatique multiple, nous avons d'abord révélé l'expression anormale de l'USP5 dans les cancers humains et son niveau d'expression dans différents sous-types moléculaires et immunitaires de cancers, puis nous avons exploré les valeurs diagnostiques et pronostiques de l'USP5 dans divers cancers. De plus, nous avons analysé les mutations génétiques et les niveaux de méthylation de l'USP5 dans le pan-cancer. En outre, la corrélation entre l'expression de l'USP5 et les niveaux d'infiltration des cellules immunitaires et des régulateurs a été étudiée, et les fonctions sous-jacentes de l'USP5 au niveau des cellules individuelles ont également été identifiées. Enfin, nous avons mis en œuvre l'analyse d'enrichissement fonctionnel pour reconnaître les mécanismes potentiels de l'USP5 pour influencer la pathogenèse des cancers.

De nombreuses études ont révélé que l'USP5 était surexprimée et étroitement corrélée à la survenue et à la progression de divers cancers18. Conformément à leurs recherches, nos découvertes de TCGA et GTEx ont également démontré que le niveau d'expression de l'USP5 était significativement plus élevé dans la plupart des cancers par rapport à leurs homologues réguliers. De plus, nous avons constaté qu'il existait des corrélations significatives entre le niveau d'expression de l'USP5 et les différents sous-types moléculaires ou immunitaires des cancers, ce qui nous a suggéré de mieux comprendre la fonction de l'USP5 dans le cancer en ciblant des sous-types moléculaires ou immunitaires spécifiques.

Sur la base de nos résultats, l'USP5 avait une certaine précision diagnostique (AUC> 0,7) dans 20 types de cancer, en particulier pour prédire BRCA, CHOL, DLBC, LGG, LUSC, PAAD et THYM (AUC> 0,9), indiquant la valeur d'application clinique potentielle de USP5 comme biomarqueur diagnostique fiable. Pendant ce temps, en tant que membre unique des enzymes de désubiquitination (DUB), l'USP5 pourrait gérer la stabilité de certaines protéines clés de régulation des tumeurs telles que le facteur 2α inductible par l'hypoxie (HIF2α) dans BRCA13, CyclinD1 (CCND1) dans GBM22, Snail Family Transcriptional Repressor 2 (SNAI2) dans LIHC17, Histone Deacetylase 2 (HDAC2) dans OV23, Signal Transducer And Activator Of Transcription 3 (STAT3)20, WT1 Transcription Factor (WT1)21 et Forkhead Box M1 (FOXM1)24 dans PAAD et Catenin Beta 1 ( CTNNB1)25, Programmed cell death ligand 1 (PD-L1)26 et CyclinD1 (CCND1)15 dans le NSCLC pour favoriser la progression du cancer, et notre analyse de la courbe caractéristique de l'opérateur du récepteur (ROC) a montré l'aire sous la courbe (AUC) de 0,905 dans BRCA, 0,852 en GBM, 0,891 en LIHC, 0,820 en OV, 0,980 en PAAD et 0,946 en LUSC. Ainsi, la combinaison de l'USP5 avec ces biomarqueurs liés à la tumeur séparément peut améliorer de manière significative la précision du diagnostic pour les cancers ci-dessus. En utilisant le modèle des risques proportionnels de Cox et l'analyse de Kaplan-Meier, nous avons constaté que l'USP5 était négativement corrélé avec le pronostic des patients en général. Plus précisément, l'expression de l'USP5 a indiqué une faible survie globale chez les patients atteints de LAML, LIHC, LUAD, MESO, SKCM et UVM. De plus, nous avons analysé plus en détail l'association entre le niveau d'expression de l'USP5 et la survie spécifique à la maladie ou l'intervalle sans progression des patients atteints de cancer, et nous avons prouvé que dans l'ensemble, l'USP5 présentait un rôle de risque dans MESO et UVM pour la survie globale, la maladie. la survie spécifique et l'intervalle sans progression, en LUAD et SKCM pour la survie globale et la survie spécifique à la maladie et en COAD pour la survie spécifique à la maladie et l'intervalle sans progression. En plus de l'association négative rapportée précédemment entre l'USP5 et la progression de BRCA13, BLCA27, CRC16, GBM22, LIHC17, mélanome28, NSCLC15,26, OV23 et PAAD20, notre résultat a d'abord montré que l'USP5 pourrait émerger comme un nouveau biomarqueur pour prédire le pronostic de l'ACC, LAML et MESO, en particulier MESO. Ces résultats suggèrent que l'USP5 a des implications diagnostiques et pronostiques importantes dans divers cancers et peut servir de cible thérapeutique pour l'oncologie de précision.

Le gène USP5 était localisé en 12p13.31. Il a été rapporté que la mutation de l'USP5 provoquait plusieurs troubles tissulaires chez la drosophile, notamment de graves anomalies du développement oculaire29,30. Et il a été prouvé que la mutation du site actif (C335A) empêche l'activité de désubiquitination de l'USP531. Cependant, les études sur l'altération du gène USP5 dans les cancers humains étaient encore rares. Ici, nous avons observé que les altérations génétiques de l'USP5, y compris la mutation et l'amplification, pouvaient être trouvées dans divers types de cancer. Et la fréquence des altérations CHD4, VWF, NCAPD2, GPR162, LRRC23, PTPN6, ATN1, LAG3 et CD4 était évidemment plus élevée dans le groupe d'altération USP5. De plus, les patients présentant une altération USP5 avaient une survie sans progression plus courte dans le pan-cancer. La méthylation de l'ADN, un type courant de modifications épigénétiques, inhibant généralement l'expression des gènes en modifiant la structure de la chromatine, la stabilité de l'ADN et la conformation de l'ADN, a joué un rôle essentiel dans plusieurs types de tumorigenèse32,33. Dans cette étude, les preuves ont indiqué que le niveau de méthylation de l'ADN de l'USP5 était régulé à la baisse dans la majorité des tumeurs malignes courantes, ce qui était cohérent avec l'élévation de l'expression de l'USP5. D'autres études sur l'altération du gène de l'USP5 et la relation entre la méthylation de l'ADN et l'expression de l'USP5 dans le cancer sont nécessaires.

Le microenvironnement immunitaire tumoral (TIME), une partie essentielle du microenvironnement tumoral (TME), principalement composé de cellules immunitaires, a joué un rôle essentiel dans la progression du cancer34,35,36. L'identification de nouvelles cibles pour l'immunothérapie était importante pour améliorer les résultats cliniques, et l'impact de l'USP5 sur le TIME a été rarement exploré jusqu'à présent. Les cellules immunitaires infiltrantes étaient étroitement corrélées à la croissance tumorale, aux métastases et à l'invasion37,38. Par exemple, les fibroblastes associés au cancer, les fibroblastes activés par la tumeur, pourraient favoriser le développement tumoral en sécrétant diverses cytokines ou métabolites et en formant une barrière en façonnant une matrice cellulaire externe pour inhiber la fonction des médicaments et des cellules immunitaires39,40. De plus, la prolifération des cellules endothéliales tumorales avait une fonction protectrice des cellules tumorales en empêchant les lymphocytes sanguins de s'échapper des vaisseaux sanguins et de les transporter vers la tumeur41. Et diverses cellules immunitaires recrutées par des tumeurs en progression peuvent affecter la croissance tumorale, l'invasion et l'angiogenèse pathologique en favorisant la sécrétion de cytokines et de chimiokines42,43. Dans cette étude, nous avons effectué une analyse pour évaluer l'impact de l'USP5 sur l'infiltration immunitaire. Et le résultat obtenu par une variété de méthodes de déconvolution immunitaire a montré que l'USP5 était significativement associée à l'infiltration de cellules immunitaires, y compris les CAF et les CE dans certaines tumeurs. Pendant ce temps, certaines corrélations entre USP5 et divers gènes liés à l'immunorégulation ont été trouvées dans de nombreux types de cancer. De manière générale, notre étude a suggéré la valeur potentielle de l'USP5 en tant que cible efficace de l'immunothérapie pour améliorer la santé des patients atteints de cancer. D'autres essais précliniques et cliniques sont nécessaires pour explorer la relation entre l'expression de l'USP5 et les points de contrôle immunitaires.

Il ne faisait aucun doute que l'USP5 jouait un rôle essentiel dans la tumorigenèse, mais le mécanisme sous-jacent reste encore insaisissable. Le séquençage unicellulaire du transcriptome était la technique clé pour analyser les fonctions potentielles des molécules au niveau de la cellule unique44. À l'aide de CancerSEA, nous avons constaté que l'USP5 était significativement corrélé à de nombreux comportements biologiques des cancers tels que l'apoptose, le cycle cellulaire, les dommages à l'ADN, les métastases et l'invasion dans plusieurs types de cancer au niveau des cellules individuelles. De plus, via les analyses d'enrichissement fonctionnel des gènes co-exprimés par USP5, nous avons montré que le "spliceosome" et "l'épissage d'ARN" peuvent être le mécanisme critique pour que l'USP5 soit impliqué dans le pan-cancer. Des études antérieures avaient démontré que l'USP5 pouvait réguler les cancers en régulant la transition épithéliale-mésenchymateuse, comme dans le LIHC en stabilisant le répresseur transcriptionnel de la famille des escargots 217, dans le NSCLC en stabilisant la caténine bêta 125 et dans le BRCA en stabilisant le facteur 2α 13 inductible par l'hypoxie. , il a été constaté que le silence de l'USP5 peut augmenter l'apoptose et les dommages à l'ADN pour supprimer la progression de PAAD45. De plus, l'USP5 pourrait favoriser la progression du cycle cellulaire en empêchant la polyubiquitination médiée par HERC4 de c-Maf dans le myélome multiple46, et la régulation à la baisse de l'USP5 entraînerait l'arrêt du cycle cellulaire dans l'UCEC47. On pensait que l'épissage aberrant de l'ARN était critique dans la tumorigenèse48. Dans le GBM, l'isoforme 2 de l'USP5 était étroitement associée à l'expression aberrante de la polypyrimidine tract-binding protein 1 (PTBP1), un facteur d'épissage de l'ARN dans le GBM, et l'expression forcée de l'isoforme 1 de l'USP5 inhibait la croissance et la migration cellulaire dans deux lignées cellulaires du GBM, ce qui implique un rôle essentiel des isoformes USP5 individuelles générées par épissage alternatif dans la gliomagenèse49. Le mécanisme moléculaire potentiel de l'USP5 lié à la tumorigenèse et la question de savoir si l'USP5 pourrait être une cible pour le traitement du cancer nécessitent encore une exploration plus expérimentale.

En résumé, en utilisant des méthodes d'analyse bioinformatiques complètes, notre étude a exploré les niveaux d'expression, la valeur diagnostique et pronostique potentielle, la mutation génétique, la méthylation des protéines, les effets immunomodulateurs et les voies de signalisation pertinentes de l'USP5 dans le pancancer. Les résultats indiquent que l'USP5 est surexprimée et a une certaine valeur diagnostique dans divers types de cancer. De plus, USP5 peut être un biomarqueur pronostique potentiel et lié au système immunitaire pour les patients atteints de cancer. Cette étude clarifie le rôle de l'USP5 dans la tumorigenèse à partir de multiples perspectives, fournissant des bases pour de nouvelles recherches sur les mécanismes spécifiques de l'USP5 dans la progression et le traitement des cancers.

Les noms des contributions originales à cette étude sont inclus dans l'article/le matériel supplémentaire. Les données de transcriptome de 33 cancers et des échantillons normaux correspondants ont été obtenues auprès de TCGA et GTEx à l'aide de la plate-forme UCSC Xena (https://xenabrowser.net/datapages/). D'autres ensembles de données générés et/ou analysés au cours de la présente étude sont disponibles dans le référentiel suivant (http://gepia2.cancer-pku.cn/#analysis, https://www.proteinatlas.org/humanproteome/pathology, http:/ /cis.hku.hk/TISIDB/, https://www.cbioportal.org/, http://ualcan.path.uab.edu/analysis.html, http://timer.cistrome.org/, http : //biocc.hrbmu.edu.cn/CancerSEA/, https://thebiogrid.org/).

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Ce travail a été soutenu par le projet scientifique et technologique de Zhuzhou (2019-005[DC]) et le projet spécial d'investissement socialisé de la construction de la ville innovante de Zhuzhou (2021-047[MH]).

Département de pathologie, hôpital de Zhuzhou affilié à l'école de médecine Xiangya, Université centrale du sud, Zhuzhou, 412007, Hunan, Chine

Bokang Yan, Shuang Deng, Dongliang Chen et Meiyuan Huang

Département d'hématologie, hôpital de Zhuzhou affilié à l'école de médecine Xiangya, Université centrale du sud, Zhuzhou, 412007, Hunan, Chine

Jiaxing Guo

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Conception et conception : MH ; acquisition et analyse de données : BY ; rédaction du manuscrit : BY et JG ; supervision et édition : SD et DC Ce manuscrit a été approuvé par tous les auteurs.

Correspondance à Dongliang Chen ou Meiyuan Huang.

Les auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent.

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Réimpressions et autorisations

Yan, B., Guo, J., Deng, S. et al. Une analyse pan-cancer du rôle de l'USP5 dans les cancers humains. Sci Rep 13, 8972 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-35793-2

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Reçu : 19 février 2023

Accepté : 24 mai 2023

Publié: 02 juin 2023

DOI : https://doi.org/10.1038/s41598-023-35793-2

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