Inflammation et cognition dans les maladies mentales graves : schémas de covariation et sous-groupes

Molecular Psychiatry volume 28, pages 1284–1292 (2023)Citer cet article

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Une relation potentielle entre la dérégulation des voies immunitaires/inflammatoires et les troubles cognitifs a été suggérée dans les maladies mentales graves (SMI), telles que la schizophrénie (SZ) et les troubles du spectre bipolaire (BD). Cependant, les relations multivariées entre les marqueurs inflammatoires/immunitaires périphériques et les domaines cognitifs ne sont pas claires, et de nombreuses études ne tiennent pas compte de la variance interindividuelle dans le fonctionnement cognitif et le statut inflammatoire/immunitaire. Cette étude visait à étudier les schémas de covariance entre les marqueurs inflammatoires/immunitaires et les domaines cognitifs et à élucider davantage l'hétérogénéité dans une grande cohorte de SMI et de contrôle sain (HC) (SZ = 343, BD = 289, HC = 770). Nous avons appliqué l'analyse de corrélation canonique (CCA) pour identifier les modes de covariation maximale entre une sélection complète de domaines cognitifs et des marqueurs inflammatoires/immunitaires. Nous avons constaté qu'un apprentissage verbal médiocre et une vitesse de traitement psychomoteur étaient associés à des niveaux plus élevés de cytokines du système interleukine-18 et de bêta défensine 2, reflétant une activation accrue de l'immunité innée, un schéma augmenté dans le SMI par rapport au HC. L'application d'un regroupement hiérarchique sur les schémas de covariance identifiés par le CCA a révélé un sous-groupe à forte cognition et à faible dysrégulation immunitaire avec principalement des HC (24 % SZ, 45 % BD, 74 % HC) et un sous-groupe à faible cognition et à forte dysrégulation immunitaire composé principalement de patients SMI ( 76 % SZ, 55 % BD, 26 % HC). Ces sous-groupes différaient par le QI, les années d'études, l'âge, la CRP, l'IMC (tous les groupes), le niveau de fonctionnement, les symptômes et la dose quotidienne définie (DDD) d'antipsychotiques (cohorte SMI). Nos résultats suggèrent un lien entre les troubles cognitifs et la dérégulation immunitaire innée dans un sous-ensemble de personnes atteintes de maladie mentale grave.

La schizophrénie (SZ) et les troubles du spectre bipolaire (BD) sont des maladies mentales graves (SMI) complexes avec des facteurs de risque génétiques et des mécanismes neurobiologiques communs [1]. Les troubles cognitifs sont répandus et considérés comme une caractéristique essentielle du SMI [2]. Ces déficits peuvent précéder l'apparition de la maladie mentale [3,4,5], persistent souvent tout au long de l'évolution de la maladie [6, 7] et prédisent de mauvais résultats cliniques et fonctionnels [8,9,10,11]. Bien que les troubles cognitifs soient moins sévères dans BD que dans SZ, il existe une hétérogénéité substantielle au sein des catégories diagnostiques [12, 13]. On ne sait pas ce qui sous-tend la variation du fonctionnement cognitif dans le SMI, bien que cela soit probablement dû à l'interaction complexe entre la susceptibilité génétique, les mécanismes biologiques et les facteurs environnementaux [14].

Un corrélat biologique potentiel à la déficience cognitive est les anomalies immunitaires systémiques telles que les voies inflammatoires dérégulées. L'inflammation chronique de bas grade et l'activation immunitaire sont un facteur de risque de déficience cognitive dans la population générale [15, 16, 17, 18]. De plus, des voies inflammatoires dérégulées ont été associées à la physiopathologie du SMI [19, 20]. La preuve de l'implication immunitaire est étayée par des études d'association à l'échelle du génome (GWAS) identifiant les génotypes liés au système immunitaire [21,22,23] et des observations de niveaux dérégulés de marqueurs inflammatoires / immunitaires dans le SMI [20, 24,25,26,27 ]. De telles observations ont été liées à la survenue plus fréquente de comorbidités somatiques, en particulier de maladies cardiovasculaires [28, 29]. Il est important de noter que les processus inflammatoires et liés au système immunitaire peuvent influencer le système nerveux central (SNC) par l'altération de la barrière hémato-encéphalique (BHE) et la modulation des cellules cérébrales immunocompétentes telles que les astrocytes et la microglie [30,31,32,33]. Des études expérimentales indiquent qu'une activation anormale des cellules gliales peut altérer le développement neuronal et l'homéostasie [34,35,36,37]. Ainsi, il a été suggéré que des processus immunitaires et inflammatoires dérégulés pourraient contribuer à des troubles cognitifs dans le SMI [38, 15, 16, 17].

Une méta-analyse récente n'a cependant montré que de faibles associations entre l'activation immunitaire et la cognition dans les études cas-témoins SMI [18]. Notamment, des études antérieures se sont concentrées sur des marqueurs individuels, négligeant l'interaction complexe entre différents systèmes de signalisation inflammatoires et immunitaires [39]. De plus, des études récentes indiquent des différences interindividuelles substantielles et des sous-groupes potentiels de profils cognitifs et inflammatoires/immunitaires, que les études cas-témoins ne parviennent pas à détecter [13, 16, 40]. De tels résultats sont prometteurs car l'identification de sous-groupes pourrait aider à déterminer qui peut bénéficier de traitements personnalisés.

Des travaux récents ont identifié des sous-groupes sur la base d'une évaluation complète des marqueurs inflammatoires/immunitaires [41,42,43,44,45]. Ces études ont systématiquement identifié deux sous-types inflammatoires, avec une fréquence plus élevée de SMI et de témoins sains (HC) dans les sous-types haut et bas, respectivement. De plus, le sous-type d'inflammation élevée dans le SMI a été associé à une réponse plus faible au traitement antipsychotique, à une plus grande épaisseur corticale et à des troubles cognitifs, mais sans différence dans la gravité des symptômes [16, 41, 43, 44, 46, 47]. Bien que ces études aient accru nos connaissances sur les sous-types inflammatoires dans le SMI, l'interprétation et la pertinence clinique sont limitées en raison de la faible taille des échantillons.

L'identification des sous-groupes sur la base des seules données biologiques pourrait capturer la variabilité non liée aux principales caractéristiques du SMI telles que le fonctionnement cognitif. Une solution consiste à étudier les marqueurs immunitaires/inflammatoires qui partagent la variance avec la cognition [48]. À notre connaissance, aucune étude antérieure n'a identifié de sous-groupes basés à la fois sur le fonctionnement cognitif et les marqueurs inflammatoires/immunitaires dans le SMI. Cela pourrait aider à élucider si des troubles cognitifs et des niveaux élevés de marqueurs immunitaires/inflammatoires coexistent. Cette approche a montré son intérêt dans les études SMI basées sur d'autres données biologiques et comportementales [49, 50], en utilisant l'analyse de corrélation canonique (CCA), qui est une technique de réduction de dimension qui peut identifier des associations multivariées entre deux ensembles de variables. Les résultats de l'ACC peuvent ensuite être utilisés pour identifier les sous-groupes qui ont une pertinence clinique potentielle [49].

La présente étude visait à élucider davantage l'association entre le fonctionnement cognitif et l'inflammation/l'activation immunitaire dans le SMI et à étudier l'hétérogénéité entre les catégories de diagnostic. En utilisant une nouvelle approche multivariée, CCA, nous avons étudié les modèles de covariance entre les domaines cognitifs et un large éventail de marqueurs inflammatoires/immunitaires dans une grande cohorte SMI et HC. Cette approche a le potentiel de faire la lumière sur les voies immunitaires et inflammatoires pertinentes pour le fonctionnement cognitif. Nous avons ensuite appliqué un regroupement hiérarchique sur leurs modèles de covariance pour étudier l'hétérogénéité entre les catégories de diagnostic. Nous incluons ici neuf domaines cognitifs de base qui sont sensibles à l'éventail des troubles cognitifs du SMI [6]. Nous étudions un large éventail de marqueurs immunitaires / inflammatoires nouveaux et déjà établis associés au SMI qui peuvent lier périphérique et neuroinflammation. Ceux-ci comprennent des marqueurs liés à la neuroinflammation, à l'intégrité de la BHE, aux molécules d'adhésion cellulaire (CAM) qui facilitent la migration des leucocytes à travers la BHE, aux défensines sécrétées par les neutrophiles qui peuvent moduler les réponses immunitaires innées et adaptatives dans le cerveau et potentiellement causer des dommages collatéraux à la BHE, les chimiokines qui peuvent favoriser la migration vers et à travers la BHE, et des marqueurs reflétant à la fois l'immunité adaptative et innée, y compris les marqueurs de la famille des interleukines (IL)-18 dans le cadre du système inflammasome. Nous répondons aux préoccupations précédentes liées à l'ACC et aux techniques de clustering [48, 51] en effectuant des analyses de validation croisée et de stabilité pour évaluer les performances du modèle.

L'étude actuelle fait partie de l'étude en cours sur la psychose organisée thématiquement (TOP) au Centre norvégien de recherche sur les troubles mentaux (NORMENT) visant à étudier les mécanismes sous-jacents du SMI. Entre autres thèmes, l'étude évalue des questions de recherche spécifiques sur le rôle de l'inflammation et de l'activation immunitaire dans le SMI, et l'étude actuelle fait partie de cet objectif. Les participants répondant aux critères du Manuel de diagnostic des troubles mentaux (DSM)-IV pour les troubles du spectre SZ ou BD sont recrutés dans des unités psychiatriques (ambulatoires et hospitalisées) de la grande région d'Oslo. Le système de santé public en Norvège offre un traitement à toutes les personnes souffrant de problèmes de santé mentale dans une zone de couverture donnée, ce qui se traduit par un degré relativement élevé de représentativité des patients dans l'étude TOP. Les CS de la même zone de chalandise sont sélectionnés au hasard par le biais d'enregistrements statistiques et invités par lettre à participer. Les critères d'exclusion pour tous les participants sont : (1) en dehors de la tranche d'âge de 18 à 65 ans, (2) blessure à la tête modérée à grave antérieure, (3) maladie somatique ou neurologique grave interférant avec le fonctionnement du cerveau, (4) ne parle pas couramment une langue scandinave , et (5) déficience intellectuelle prononcée (QI < 70). De plus, les HC ont fait l'objet d'un dépistage de toxicomanie au cours des 12 derniers mois, d'antécédents actuels ou antérieurs de maladie mentale et de parents au premier degré atteints de SMI. Pour la présente étude, les participants présentant des signes d'infections aiguës ont été exclus (CRP > 20 mg/L). L'échantillon final avec les données disponibles sur les marqueurs cognitifs et inflammatoires/immunitaires comprenait un total de 1402 personnes atteintes de troubles du spectre SZ (n = 343) et BD (n = 289) et de HC (n = 770). Les données ont été recueillies entre 2004 et 2018. L'étude a été menée conformément à la Déclaration d'Helsinki et approuvée par le Comité d'éthique régional, et tous les participants ont fourni un consentement éclairé écrit.

Les diagnostics ont été établis par des psychologues cliniciens formés ou des médecins à l'aide de l'entretien clinique structuré pour les troubles de l'axe 1 du DSM-IV (SCID-I) [52], et comprenaient la schizophrénie (n = 175), schizo-affectif (n = 43), schizophréniforme (n = 31), psychose non précisée (NOS, n = 94), troubles bipolaires I (n = 173), bipolaires II (n = 103) et bipolaires NOS (n = 14). Les niveaux actuels de symptômes positifs, négatifs, désorganisés, excités et dépressifs ont été évalués avec l'échelle de syndrome positif et négatif (PANSS) [53, 54], et les symptômes maniaques ont été évalués avec l'échelle d'évaluation de Young Mania (YMRS) [55]. Le niveau de fonctionnement a été évalué à l'aide de la version fractionnée de l'échelle d'évaluation globale du fonctionnement (GAF) [56], y compris les symptômes (GAF-S) et la fonction (GAF-F). L'âge d'apparition (AAO) de la maladie a été défini comme l'âge du premier épisode psychotique vérifié par le SCID pour les troubles du spectre de la schizophrénie et l'épisode maniaque/hypomaniaque pour les troubles du spectre bipolaire. La durée de la maladie a été estimée en soustrayant l'AAO de l'âge au moment de l'évaluation. Tous les participants ont subi un examen physique avec prélèvement sanguin comprenant des mesures de taille et de poids pour le calcul de l'indice de masse corporelle (IMC). Les entretiens cliniques, l'examen physique et les tests cognitifs ont tous eu lieu dans les 35 jours. La dose quotidienne définie (DDD) de traitement psychopharmacologique (antipsychotiques, antidépresseurs, antiépileptiques et lithium) a été estimée selon les directives du Centre collaborateur de l'Organisation mondiale de la santé pour la méthodologie des statistiques sur les médicaments (https://www.whocc.no/atc_ddd_index). L'utilisation de médicaments somatiques (y compris anti-inflammatoires/immunomodulateurs ; oui/non) dans le groupe SMI est fournie dans le tableau supplémentaire 1.

L'évaluation cognitive a été administrée par des psychologues cliniciens (groupes cliniques) et du personnel de recherche qualifié (SC). Nous avons utilisé deux batteries de test : la batterie 1 (de 2004 à 2012) et la batterie 2 (de 2012 à 2018). Pour garantir une sélection complète de domaines cognitifs et le N le plus élevé possible, les tests correspondants des deux batteries ont été fusionnés pour couvrir neuf domaines en plus du fonctionnement intellectuel : le fonctionnement intellectuel a été évalué à l'aide des sous-tests de raisonnement matriciel et de vocabulaire de l'échelle d'intelligence abrégée de Wechsler. (WASI) [57]. La vitesse de motricité fine a été évaluée avec le test Grooved Pegboard [58], la vitesse de traitement psychomoteur avec la tâche de codage des symboles numériques de la Wechsler Adult Intelligence Scale (WAIS-III) [59] ou la tâche des symboles numériques de la batterie cognitive de consensus MATRICS. (MCCB) [60, 61]. La vitesse de traitement mental (sans composante motrice) a été mesurée avec les sous-tests de dénomination et de lecture des couleurs du test Color-Word Interference, Delis Kaplan Executive Functioning System (D-KEFS) [62]. L'attention a été mesurée en utilisant Digit Span en avant du WAIS-III. L'apprentissage verbal a été mesuré à l'aide du rappel total du California Verbal Learning Test (CVLT-II) [63] ou du Hopkins Verbal Learning Test-Revised (HVLT-R) du MCCB. La mémoire verbale a été mesurée à l'aide d'un rappel libre à long délai du CVLT-II ou d'un rappel différé du HVLT-R [64]. Pour la fluidité sémantique, le sous-test de fluidité de catégorie des tests de fluidité verbale dans D-KEFS ou MCCB a été utilisé. La mémoire de travail a été mesurée à l'aide du score total des tests de séquençage des lettres et des numéros du MCCB ou du WAIS-III. Enfin, le contrôle cognitif a été évalué à l'aide des sous-tests d'inhibition et d'inhibition/commutation du test d'interférence couleur-mot dans D-KEFS. Voir le tableau supplémentaire 2 pour les descriptifs des tests dans la batterie 1 et la batterie 2.

Le sang a été prélevé de la veine antécubitale dans des flacons d'EDTA, stockés à 4 ° C pendant la nuit, avant l'isolement du plasma qui a été stocké à -80 ° C. La durée moyenne de stockage au congélateur était de 6 ans (fourchette de 1 à 14), avec une durée plus courte en HC (incluse comme covariable). Les marqueurs associés à la neuroinflammation comprenaient le membre 3 de la famille A de la serpine (SA3), l'alpha-2-macroglobuline (A2M), le facteur d'activation des cellules B (BAFF) et le ligand induisant la prolifération A (APRIL). Les marqueurs neuronaux-gliaux reflétant la modulation neuro-immune et liés à l'intégrité de la BHE étaient la protéine B de liaison au calcium S100 (S100b), la furine, la protéine acide fibrillaire gliale (GFAP), l'énolase spécifique des neurones (NSE/ENO2). Les CAM inclus étaient la molécule d'adhésion cellulaire-1 (MAdCAM-1), la molécule d'adhésion jonctionnelle-A (JAMA), la molécule d'adhésion intercellulaire-1 (ICAM-1), la molécule d'adhésion cellulaire vasculaire-1 (VCAM-1), et la P-sélectine (PSEL). Les marqueurs du système IL-18 analysés étaient l'IL-18 et sa protéine de liaison (IL-18BP), ainsi que le récepteur 1 de l'IL-18 (IL-18R1) et la protéine accessoire de l'IL-18 (IL-18RAP) reflétant l'activité systémique de l'inflammasome . Les défensines étaient les peptides neutrophiles humains 1–3 (HNP1–3), la bêta défensine 1 (BD-1) et la bêta défensine 2 (BD-2). Enfin, les chimiokines comprenaient l'oncogène alpha régulé par la croissance (GROα/CXCL1), le facteur 1 alpha dérivé des cellules stromales (SDF1α/CXCL12), l'éotaxine (CCL11) et la cellule T normale régulée lors de l'activation exprimée et sécrétée (RANTES/CCL5) . Des études cas-témoins sur les composants des systèmes CAM, NSE, BAFF, APRIL et IL-18, ainsi que des scores composites basés sur tous les marqueurs avec des échantillons qui se chevauchent ont déjà été publiés [65, 66, 67, 68, 69].

Les niveaux plasmatiques des biomarqueurs ci-dessus ont été mesurés en double par des dosages immunologiques enzymatiques (EIA) en appliquant des anticorps disponibles dans le commerce (R&D Systems, Minneapolis, MN, USA) dans un format 384 en utilisant une combinaison de SELMA (Jena, Allemagne) et d'un BioTek ( Winooski, VT, USA) distributeur/laveuse. L'absorption a été lue à 450 nm avec une correction de longueur d'onde réglée sur 540 nm à l'aide d'un lecteur de plaque ELISA (Bio-Rad, Hercules, CA, USA). Tous les EIA avaient des coefficients intra- et inter-essai <10 %. Une validation de la stabilité des marqueurs concernant les effets de la variation diurne et postprandiale a été publiée précédemment [69] et dans le tableau supplémentaire 3, nous montrons les données de 4 échantillons exposés à 4 ° C pendant 24 h avant le traitement, indiquant des effets marginaux du stockage .

Tous les prétraitements, les analyses statistiques et la visualisation des résultats ont été effectués dans l'environnement R (https://www.r-project.org/; v.4.0.3; R-packages rapportés dans les méthodes supplémentaires 1). Nous avons utilisé une approche de cas complet pour les tests cognitifs qui étaient standardisés sur le score z et certains ont été combinés pour créer le domaine cognitif pertinent. Les marqueurs inflammatoires/immunitaires ont été standardisés, les valeurs aberrantes supprimées et remplacées par NA en utilisant 1,5 x IQR en dessous ou au-dessus des 25e et 75e centiles, respectivement. Les données manquantes sur les biomarqueurs ont été imputées à l'aide de l'imputation multiple par équations en chaîne (MICE), avec appariement moyen prédictif (m = 5). Aucune variable n'avait plus de 15 % de données manquantes (tableau supplémentaire 4 pour les données manquantes par variable ; Fig. 1 supplémentaire pour la sortie MICE). Des analyses à sens unique sur les taux plasmatiques des marqueurs inflammatoires/immunitaires mesurés et les scores des tests du domaine cognitif se trouvent dans les tableaux supplémentaires 5, 6. Les caractéristiques des échantillons et cliniques ont été comparées entre les groupes à l'aide de tests t basés sur la permutation (n = 10 000) et analyse de la variance (ANOVA) pour les variables continues et tests du chi carré pour les variables catégorielles.

Nous avons appliqué l'analyse de corrélation canonique (CCA) pour identifier les modèles de covariation entre le fonctionnement cognitif et les marqueurs inflammatoires/immunitaires [70]. Les nouvelles combinaisons linéaires (c'est-à-dire les variables canoniques) des variables générées par l'ACC reflètent les modes de covariance (c'est-à-dire les paires de variables canoniques) entre les ensembles de variables. La signification de chaque mode a été évaluée par des tests de permutation (n = 10 000), en répétant le CCA sur l'ensemble de l'échantillon pour chaque permutation en mélangeant au hasard les lignes des données de marqueur inflammatoire. Les scores de chargement des participants (c'est-à-dire les pondérations des modes) pour les variables canoniques cognitives et inflammatoires/immunitaires sur les modes significatifs ont été utilisés pour l'interprétation, le tracé et d'autres analyses pour étudier la présence de sous-groupes dans les données. De plus amples détails sur les tests de CCA et de permutation se trouvent dans les méthodes supplémentaires 2.

Pour obtenir une estimation plus impartiale de la performance du modèle CCA dans un ensemble de variables hors échantillon, nous avons effectué une procédure de validation croisée de 10 fois avec 100 répétitions. Pour chaque itération, un nouveau pli a été attribué comme ensemble de test (20 % des participants), et les 80 % restants des participants (ensemble d'entraînement) ont été soumis au CCA. Nous avons ensuite calculé la corrélation canonique moyenne à partir de l'ensemble d'apprentissage et l'avons appliquée à l'ensemble de test hors échantillon pour évaluer la généralisabilité.

La stabilité des chargements canoniques (c'est-à-dire la contribution de chaque variable sur les modes significatifs) a été examinée en suivant la procédure rapportée par Dinga et ses collègues [48], en utilisant leur code R partagé sur github (https://github.com/dinga92/niclin2019 -biotypes). Nous avons rééchantillonné les données, à l'aide de leur procédure de suppression d'un jack-knife, et avons retracé la distribution des chargements canoniques pour chaque rééchantillonnage afin d'évaluer la stabilité des chargements.

Les associations entre les scores de chargement individuels pour les variables canoniques et le diagnostic (HC, BD, SZ) ont été évaluées à l'aide d'une régression linéaire, en ajustant sur l'âge, le sexe, le DDD des traitements psychopharmacologiques (antipsychotiques, antidépresseurs, antiépileptiques et lithium), l'IMC et la durée de conservation au congélateur. (le cas échéant). De plus, comme nous voulions identifier des voies inflammatoires spécifiques telles que reflétées par le large éventail de marqueurs inflammatoires, nous avons également ajusté la CRP, en tant que marqueur robuste de l'inflammation subclinique non spécifique.

Nous avons effectué un regroupement hiérarchique pour étudier la présence de sous-groupes dans les variables canoniques cognitives et inflammatoires/immunitaires en générant une matrice de distance à l'aide de la distance euclidienne entre les scores de chargement. Afin de minimiser la variance totale au sein de la grappe, le coefficient d'agrégation de plusieurs méthodes de couplage (la méthode de couplage moyen, de couplage simple, de couplage complet et de couplage de Ward) a été évalué. Le nombre optimal de grappes a été déterminé en inspectant le dendrogramme correspondant, la méthode du coude et l'indice de silhouette moyen. Des comparaisons par paires de grappes avec des niveaux de marqueurs inflammatoires/immunitaires, des domaines cognitifs et des caractéristiques démographiques ont été effectuées à l'aide de tests t basés sur la permutation (corrigé de Bonferroni).

La signification de l'indice de silhouette observé a été testée à l'aide d'une procédure rapportée précédemment [48]. Brièvement, nous avons d'abord simulé une distribution gaussienne bivariée en prenant des échantillons aléatoires (n = 1000) de la matrice de covariance pour les variables canoniques. Ensuite, nous avons appliqué un regroupement hiérarchique à chaque échantillon aléatoire et l'indice de silhouette le plus élevé a été obtenu. Nous avons ensuite comparé le nombre de fois où l'indice de silhouette était plus petit pour la distribution nulle, par rapport aux observations sur des données non simulées. La stabilité du regroupement a été évaluée à l'aide d'une procédure de rééchantillonnage par bootstrap. Des répliques des scores de chargement du CCA ont été générées en sélectionnant au hasard des observations puis en les remplaçant (n bootstraps = 1000). Un regroupement hiérarchique a été effectué sur chaque rééchantillonnage bootstrap. Nous avons ensuite calculé l'indice de similarité de Jaccard allant de 0 à 100 % et considéré un indice > 0,7 comme stable.

Des exemples de données démographiques sont fournis dans le tableau 1.

Le CCA a révélé deux modes significatifs de covariation entre les marqueurs cognitifs et inflammatoires/immunitaires après les tests de permutation. Le premier mode avait une corrélation canonique de 0,34 (p < 0,001) et le second mode avait une corrélation canonique de 0,22 (p < 0,001). La distribution nulle des corrélations canoniques du test de permutation est visualisée dans la Fig. 2 supplémentaire. La validation croisée a montré que le premier mode fonctionnait mieux sur des données invisibles (corrélation canonique : entraînement moyen = 0,34, test moyen = 0,26), par rapport au second mode. où la corrélation canonique était sensiblement plus faible (meantraining = 0,22, meantest = 0,09). En raison des mauvaises performances du deuxième mode dans l'ensemble de variables hors échantillon, suggérant une faible généralisabilité, nous n'avons considéré que le premier mode à l'avenir. Les variables de chaque ensemble de variables avec les contributions les plus importantes à la corrélation canonique sont représentées sur les figures 1A, B.

A, B Affiche les contributions les plus élevées (en orange) de chaque variable dans les ensembles de données de marqueurs cognitifs et inflammatoires/immunitaires (les nombres en gras représentent le score de chargement pour les variables avec les contributions les plus élevées). C Diagramme de dispersion des scores de chargement individuels, y compris les diagrammes de densité (en haut = scores de chargement cognitif, à droite = scores de chargement des marqueurs inflammatoires/immunitaires). D, E Violin/box plots montrant les différences dans les scores de chargement entre SZ, BD et HC.

Le mode significatif de covariation a capturé l'apprentissage verbal et la vitesse de traitement psychomoteur qui étaient corrélés à une combinaison de marqueurs d'activation immunitaire innée, notamment IL-18, IL-18BP, BD-2 et VCAM-1, avec 11 % de variance expliquée. La directionnalité des scores de chargement et la corrélation positive indiquent que lorsque les scores de chargement diminuent sur les deux variables canoniques, il y a un fonctionnement cognitif plus faible et une dérégulation immunitaire plus sévère (sauf VCAM-1), y compris une activation plus élevée de l'inflammasome (niveaux circulants plus élevés d'IL-18 cytokines du système). De même, à mesure que les scores de chargement augmentent, il y a un fonctionnement cognitif plus élevé et un degré d'activation immunitaire plus faible. Le nuage de points des scores de chargement individuels pour chaque variable canonique (Fig. 1C) indique l'hétérogénéité interindividuelle et les sous-groupes potentiels. De petites perturbations dans les données en laissant un participant hors du CCA n'ont pas provoqué de grandes variations dans les charges canoniques, suggérant des charges robustes même en présence de valeurs aberrantes (Fig. 3 supplémentaire).

Nous avons ensuite étudié l'association entre les scores de chargement pour la variable canonique cognitive et le diagnostic, tout en contrôlant l'âge, le sexe et le DDD du traitement psychopharmacologique (Fig. 1C, D). Le groupe BD (estimation du score de chargement = −0,35 ± 0,07, t = −4,9, p < 0,001) et le groupe SZ (estimation du score de chargement = −0,97 ± 0,07, t = −13,7, p < 0,001) avaient des scores de chargement significativement inférieurs sur la variable canonique cognitive par rapport au groupe HC. Le même schéma a été observé pour la variable canonique inflammatoire / immunitaire pour BD (estimation du score de chargement = −0,41 ± 0,07, t = −5,2, p <0,001) et SZ (estimation du score de chargement = −0,70 ± 0,08, t = −8,5 , p < 0,001), également après contrôle de la CRP, de l'IMC et de la durée de conservation au congélateur.

Parmi les méthodes de couplage évaluées, celle de Ward a obtenu le coefficient d'agglomération le plus élevé (0,99). Une solution à 2 grappes avait l'indice de silhouette moyen le plus élevé (0, 37), ce qui était également indiqué par l'inspection visuelle du dendrogramme correspondant et la méthode du coude (Fig. 4 supplémentaire). En utilisant une approche de simulation décrite précédemment [48], l'indice de silhouette moyen était statistiquement significatif (p = 0,03), indiquant une présence de clusters dans les données. L'analyse de stabilité a suggéré une attribution de cluster relativement robuste, avec un indice de similarité Jaccard moyen d'environ 0,73 (chevauchement de 73 %) pour le cluster 1 et d'environ 0,77 (chevauchement de 77 %) pour le cluster 2.

Le premier groupe a identifié un sous-groupe de participants (total n = 625 ; SZ = 264 [76 %], BD = 160 [55 %], HC = 201 [26 %]) avec des scores de charge négatifs sur les aspects cognitif et inflammatoire/immunitaire. variables canoniques du marqueur, tandis que le deuxième groupe (total n = 777 ; SZ = 79 [24 %], BD = 129 [45 %], HC = 569 [74 %]) était caractérisé par des scores de chargement positifs (tous p < 0,001) . Le premier sous-groupe (groupe 1) était caractérisé par des niveaux plus élevés d'IL-18, d'IL-18BP et de BD-2, des niveaux inférieurs de VCAM-1 et des scores cognitifs inférieurs sur l'apprentissage verbal et la vitesse de traitement psychomoteur par rapport au sous-groupe du groupe 2 (tous p < 0,001). Voir la figure 2 pour les différences entre les clusters. Ensuite, nous avons étudié les différences entre les clusters à travers les données démographiques et cliniques (SMI uniquement). Le sous-groupe du groupe 1 avait un QI et des années d'études inférieurs, et un âge, un CRP et un IMC plus élevés, par rapport au sous-groupe du groupe 2 (tous p < 0,001). Parmi les participants atteints de SMI, le sous-groupe du groupe 1 présentait un fonctionnement inférieur (GAF-S, GAF-F), des symptômes plus positifs, négatifs et désorganisés et utilisait un DDD plus élevé d'antipsychotiques par rapport au sous-groupe du groupe 2 (tous p < 0,001). Voir le tableau 2 pour les comparaisons.

A Pourcentage de SZ, BD et HC dans le cluster 1 et le cluster 2. B Boxplots montrant les différences entre le sous-groupe cluster 1 et le cluster 2 sur les domaines cognitifs et les marqueurs inflammatoires/immunitaires identifiés à partir du CCA.

Dans une grande cohorte SMI et HC, nous avons identifié une covariance partagée entre l'apprentissage verbal et la vitesse de traitement psychomoteur et les marqueurs d'activation immunitaire innée, y compris IL-18, IL-18BP, BD-2 et VCAM-1. De plus, les schémas de covariance indiquaient deux sous-groupes transdiagnostiques avec une cognition distincte - une dérégulation immunitaire avec des caractéristiques démographiques et une gravité clinique différentes. Nos résultats suggèrent que l'activation immunitaire innée et les troubles cognitifs coexistent dans un sous-groupe composé principalement de SMI, soulignant l'importance de prendre en compte la variance interindividuelle dans les recherches futures.

Les domaines cognitifs qui partageaient la covariance avec des marqueurs d'activation immunitaire innée, d'apprentissage verbal et de vitesse de traitement psychomoteur, sont parmi les domaines cognitifs les plus touchés en SZ et BD [71, 72, 73, 74, 75, 76]. Les déficiences sont évidentes chez les personnes à haut risque clinique avec une conversion ultérieure en SMI [77] et peuvent être qualifiées d'endophénotypes à la fois dans la SZ et la BD [71, 78]. Une méta-analyse récente a démontré des corrélations modestes entre l'IL-6 et son médiateur en aval CRP et une déficience dans ces deux domaines [18]. Cependant, comme la CRP est un marqueur non spécifique de l'inflammation systémique, des niveaux accrus pourraient refléter une gamme de conditions comorbides observées dans les SMI telles que les maladies cardio-métaboliques, l'augmentation de la masse grasse et la dysbiose du microbiome intestinal. Nous avons donc contrôlé la CRP et l'IMC, et nos résultats suggèrent que des marqueurs plus spécifiques reflétant d'autres processus pathogènes, tels que l'activation des réponses immunitaires innées, pourraient être pertinents pour le fonctionnement cognitif.

Sur la base de nos découvertes, nous pouvons commencer à spéculer sur les mécanismes inflammatoires/immunitaires potentiels qui pourraient influencer le fonctionnement cognitif. Les composants du système IL-18 régulent les réponses immunitaires innées et sont largement exprimés par les neurones, les astrocytes et la microglie, et peuvent influencer la perméabilité de la BHE et induire des états neuro-inflammatoires [79]. Nous avons récemment démontré des niveaux accrus de ces composants du système IL-18 dans le SMI, associés à une expression génique accrue des composants de l'inflammasome NLRP3 et NLRC4 dans les cellules immunitaires circulantes [67]. L'inflammasome est une fonction clé du système immunitaire inné qui est associée à de nombreuses maladies humaines [80]. Un nombre croissant d'études suggèrent que l'activation de l'inflammasome peut influencer le fonctionnement cognitif, en particulier dans les maladies auto-immunes et neurodégénératives [80, 81, 82, 83]. De plus, des études expérimentales se sont révélées prometteuses pour atténuer les troubles cognitifs en inhibant l'activation de l'inflammasome, qui pourrait être une cible thérapeutique potentielle pour plusieurs pathologies [84].

Semblable à l'IL-18, le petit peptide antimicrobien BD-2, principalement produit par les neutrophiles et les cellules épithéliales ainsi que les cellules macrophages, joue un rôle important dans la régulation des réponses immunitaires innées. Bien qu'elles représentent un composant protecteur contre les infections bactériennes, virales et fongiques, les défensines peuvent causer des dommages collatéraux dans les cellules hôtes en perturbant les membranes cellulaires et il a été démontré qu'elles diffusent à travers la BHE [85]. Il a été suggéré que l'expression dérégulée de BD-2 dans la microglie et les astrocytes prolonge l'activité des cellules dendritiques, ce qui pourrait favoriser la libération de cytokines pro-inflammatoires favorisant finalement la perte de la fonction neuronale et ayant un impact sur la cognition [86]. Sur la base des niveaux accrus de BD-2 indiqués par le CCA, nous supposons que des mécanismes similaires pourraient être pertinents dans le SMI. BD-2 a des effets pléiotropes, agissant comme une chimiokine se liant au CCR6 avec des effets sur les cellules T et les cellules dendritiques [87], liant les réponses immunitaires innées (inflammation) et adaptatives (activation des lymphocytes). De plus, BD-2 induit la libération d'IL-18 dans les kératinocytes [88] et inversement, l'IL-18 peut déclencher la libération de BD-2 dans des cellules innées telles que les macrophages [89].

Bien que nous ayons récemment signalé des niveaux similaires de sVCAM-1 dans le SMI et le HC [90], notre découverte selon laquelle une faible sVCAM-1 était associée à une déficience cognitive pourrait indiquer un rôle alternatif pour la forme soluble de cette protéine. VCAM-1 peut médier l'adhésion des monocytes, des lymphocytes et des neutrophiles à l'endothélium vasculaire, y compris le trafic des cellules immunitaires via la BHE [91]. Alors que l'expression accrue de VCAM-1 est un marqueur clé de l'activation endothéliale au cours de l'inflammation vasculaire/systémique [92], la provocation inflammatoire peut améliorer l'excrétion de VCAM-1 des cellules endothéliales du cerveau humain [93]. De plus, in vitro, sVCAM-1 peut agir comme un inhibiteur compétitif de la liaison du ligand, bloquant l'adhésion des leucocytes aux cellules endothéliales cérébrales humaines activées [94]. Des niveaux chroniquement élevés d'IL-18 circulant peuvent également réguler négativement sVCAM-1 dans les cellules immunitaires et non immunitaires [95]. Pris ensemble, nous supposons que la dérégulation chronique des boucles de régulation immunitaire innées dans le SMI pourrait améliorer la signalisation systémique de l'IL-18, ainsi que l'expression de BD-2 et de sVCAM1, impactant la perméabilité de la BBB et la neuroinflammation, influençant ainsi la cognition.

Nous avons identifié deux groupes reflétant l'hétérogénéité du fonctionnement cognitif et du statut inflammatoire/immunitaire chez les SMI et les HC. Bien qu'il y ait une plus grande proportion de participants SMI dans le groupe le plus compromis (sous-groupe cognition faible - dérégulation immunitaire élevée), ils étaient également représentés dans le sous-groupe le moins compromis. Nous avons en outre trouvé une proportion de HC dans le groupe compromis partageant plusieurs caractéristiques avec SMI. Ceci est conforme aux résultats de la variance interindividuelle du fonctionnement cognitif et du statut inflammatoire/immunitaire chez les SMI et dans la population générale [96,97,98].

Il est important de noter que notre approche suggère que les personnes SMI avec un fonctionnement cognitif inférieur et une dérégulation immunitaire/inflammatoire plus élevée peuvent présenter plus de symptômes, un fonctionnement plus mauvais et un DDD plus élevé d'antipsychotiques. La gravité des symptômes n'a pas été précédemment liée à des sous-types basés sur des marqueurs inflammatoires seuls [16, 41, 43, 44, 47]. De plus, nous n'avons trouvé aucune différence entre les sous-groupes pour l'AAO ou le DOI, ce qui pourrait suggérer un schéma commun d'activation cognitive et inflammatoire/immunitaire indépendant du stade de la maladie. Cela corrobore les conclusions de déficits cognitifs et d'inflammation accrue dans les premiers épisodes psychotiques et les maladies chroniques [41, 99]. Notamment, les différences entre les études basées sur le biais de sélection des marqueurs inflammatoires/immunitaires et les résultats cognitifs pourraient contribuer à des observations différentes des études de sous-groupes.

Certaines limites doivent être reconnues. Alors que le fonctionnement cognitif et les marqueurs immunitaires/inflammatoires peuvent être influencés par de multiples facteurs, une question ouverte est de savoir s'ils coexistent simplement ou s'il existe une relation causale entre eux. En raison de la conception transversale et des mesures des marqueurs inflammatoires/immunitaires périphériques, nous ne sommes pas en mesure de tirer des conclusions concernant la causalité. Des études longitudinales et l'évaluation des marqueurs inflammatoires et immunitaires dans le SNC (c'est-à-dire le liquide céphalo-rachidien) sont nécessaires pour clarifier cela. Une approche non ciblée avec des technologies omiques ou utilisant d'autres marqueurs inflammatoires qui se sont avérés déréguler dans le SMI pourrait donner des réponses différentes, mais n'était pas réalisable dans notre grande population. Par conséquent, nos résultats n'excluent pas l'importance d'autres marqueurs ou voies inflammatoires. La durée de stockage des échantillons est une limitation car nous ne pouvons pas exclure qu'une certaine dégradation des protéines se soit produite, qui peut varier d'une protéine à l'autre. Cependant, nous avons déjà mesuré la CRP lors de l'isolement du plasma et la CRP déterminée des années plus tard lors de l'analyse en vrac dans le même échantillon, trouvant un degré élevé de corrélation (r = 0,86) [100]. De plus, nous avons inclus le temps de stockage au congélateur dans nos modèles. Le protocole de prélèvement sanguin, avec isolement du plasma le lendemain, n'était pas optimal. Cependant, nos expériences de validation n'ont trouvé aucun effet systématique sur les protéines mesurées pendant le stockage à 4 ° C pendant jusqu'à 24 h. Une autre limitation comprend l'utilisation de deux batteries de tests cognitifs différents. Quatre domaines ont été mesurés à l'aide de tests identiques dans les deux batteries de tests, tandis que cinq domaines ont été mesurés à l'aide de tests différents mais très similaires utilisant les mêmes stimuli et procédures d'administration, mais avec de légères variations dans le temps accordé pour terminer la tâche (vitesse de traitement psychomoteur) ou le nombre de stimuli. (Apprentissage verbal). L'étude présente plusieurs points forts, notamment une méthodologie robuste, une approche transdiagnostique, un grand échantillon, une sélection complète de domaines cognitifs et un grand test de dépistage inflammatoire/immunitaire. La validation croisée, les analyses de stabilité et l'évaluation de la solution de cluster renforcent encore nos résultats, bien que la réplication dans des ensembles de données indépendants soit nécessaire.

En conclusion, nous avons identifié des modèles de covariance entre le fonctionnement cognitif et les marqueurs inflammatoires/immunitaires, liant de faibles capacités d'apprentissage verbal et de traitement psychomoteur à une augmentation des marqueurs d'activation immunitaire innée, y compris les cytokines du système IL-18 et BD-2, avec les associations les plus fortes dans le SMI. Sur la base des modèles de covariance, nous avons identifié deux sous-groupes de fonctionnement cognitif et d'inflammation associés à différents modèles de fonctionnement et de niveaux de symptômes qui transcendaient les catégories de diagnostic. Nos résultats suggèrent que le système IL-18, et peut-être l'activation de l'inflammasome, pourraient être une voie intéressante pour une future enquête sur les troubles cognitifs dans le SMI.

Le code d'analyse principal est disponible sur https://osf.io/qpdse/.

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Cette étude a été financée par la South-Eastern Norway Regional Health Authority (numéro de subvention 2020089) et le Research Council of Norway (#223273).

Centre norvégien de recherche sur les troubles mentaux, Division de la santé mentale et de la toxicomanie, Hôpital universitaire d'Oslo, Oslo, Norvège

Linn Sofie Sæther, Beathe Haatveit, Attila Szabo, Christine Mohn, Monica Bettina Elkjaer Greenwood Ormerod, Trine Vik Lagerberg, Nils Eiel Steen, Ingrid Melle, Ole Andreassen Andreassen & Torill Ueland

Département de psychologie, Université d'Oslo, Oslo, Norvège

Linn Sofie Sæther & Torill Ueland

Institut de médecine clinique, Université d'Oslo, Oslo, Norvège

Thor Ueland, Pål Aukrust et Monica Bettina Elkjaer Greenwood Ormerod

Centre de recherche et d'expertise sur la thrombose KG Jebsen, Université de Tromsø, Tromsø, Norvège

Thor Ueland & Pål Aukrust

Institut de recherche en médecine interne, Hôpital universitaire d'Oslo, Rikshospitalet, Oslo, Norvège

Thor Ueland & Pål Aukrust

Centre norvégien de recherche sur les troubles mentaux, Institut de médecine clinique, Université d'Oslo, Oslo, Norvège

Beathe Haatveit, Daniel Roelfs, Christine Mohn, Nils Eiel Steen, Ingrid Melle & Ole Andreas Andreassen

Centre universitaire de technologie de l'information, Université d'Oslo, Oslo, Norvège

Luigi Angelo Maglanoc

KG Jebsen Center for Neurodevelopmental Disorders, Université d'Oslo, Oslo, Norvège

Attila Szabo

NORMENT, Département des sciences cliniques, Université de Bergen, Bergen, Norvège

Srdjan Djurovic

Département de génétique médicale, Hôpital universitaire d'Oslo/Université d'Oslo, Oslo, Norvège

Srdjan Djurovic

Section d'immunologie clinique et des maladies infectieuses, Hôpital universitaire d'Oslo, Rikshospitalet, Oslo, Norvège

Pal Aukrust

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LSS : Conceptualisation, méthodologie, analyse statistique, interprétation des résultats, représentations graphiques et rédaction du projet original. Thor U & Torill U : Conceptualisation et développement du projet, méthodologie, supervision, interprétation des résultats, révision et édition du manuscrit. BH, AS, PA, CM, MBEGO : Interprétation des résultats, révision et édition du manuscrit. DR & LAM : Conseil en visualisation statistique et graphique, révision et édition de manuscrit. SD, TVL, NES, IM, OAA : Administration du projet, interprétation des résultats et édition du manuscrit.

Correspondance avec Linn Sofie Sæther.

OAA est consultant pour HealthLytix. Les auteurs restants n'ont aucun intérêt concurrent à déclarer.

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Réimpressions et autorisations

Sæther, LS, Ueland, T., Haatveit, B. et al. Inflammation et cognition dans les maladies mentales graves : schémas de covariation et sous-groupes. Mol Psychiatry 28, 1284–1292 (2023). https://doi.org/10.1038/s41380-022-01924-w

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Reçu : 26 août 2022

Révisé : 06 décembre 2022

Accepté : 13 décembre 2022

Publié: 28 décembre 2022

Date d'émission : Mars 2023

DOI : https://doi.org/10.1038/s41380-022-01924-w

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Psychiatrie moléculaire (2023)